Vào đầu mùa, cốt truyện chính xoay quanh việc House tạm thời bị đau ở chân do điều trị ketamine sau khi bị bắn trong đêm chung kết mùa trước. Vào cuối mùa giải, anh ta để một bệnh nhân cứng đầu trong phòng khám với nhiệt kế trong trực tràng. Vì House không muốn xin lỗi, bệnh nhân, thám tử cảnh sát Michael Tritter , bắt đầu cuộc điều tra về chứng nghiện Vicodin của House. Mùa thứ ba kết thúc với một đêm chung kết đầy gay cấn, trong đó House sa thải Chase, Foreman rời đi khi anh ta đã từ chức và không thay đổi ý định và Cameron từ chức, để lại House mà không có đội trong mùa thứ tư.
